Dopamine in Schizophrenia

Abstract

Rezultati brojnih pretklinickih, „post-mortem“, te “imaging” studija ukazuju na tri osnovna patofizioloska mehanizma u shizofreniji: dopaminsku disfunkciju, poremecenu transmisiju u glutamatnom sustavu, te upalniproces u mozgu. Ova tri sustava se nalaze u stalnoj međusobnoj interakciji. Dopamin ima kljucnu ulogu u brojnim funkcijama sredisnjeg živcanog sustava, poput voljnih pokreta, spavanja, dnevnog ritma, aktivnosti, ponasanja, uzimanja hrane, doživljaja nagrade, donosenja odluka, radne memorije, ucenja, motivacije, pozornosti, afekta, te hormonalne regulacije. Dopaminska hipoteza shizofrenije dominira unatrag 60ak godina. Međutim, posljednjih je godina pozornost skrenuta sa postsinapticke na presinapticku disfunkciju. Danas se smatra da je najveci “izvor” dopaminske disfunkcije povecana sinteza i otpustenje dopamina. Utvrđena je i povecana okupiranost i aktivacija postsinaptickih D2 dopaminskih receptora dopaminom, kao i njihova pojacana osjetljivost na dopamin. Ove su promjene utvrđene u vise podrucja strijatuma, a povezuju se sa pozitivnim simptomima. Konzistentno je utvrđeno da je sinteza dopamina povecana u prvoj psihoticnoj epizodi, ali i u prodromalnom stadiju. Međutim, smatra se i da je ova pojacana sinteza posljedica razlicitih procesa koji se odvijaju u mozgu, godinama prije nastupa prve epizode. Terapija antipsihoticima trebala bi “ispraviti” visak dopamina u strijatumu. Međutim, antipsihotici djeluju na postsinaptickoj, a ne presinaptickoj razini. Nakon prekida terapije u pravilu dolazi do relapsa. Međutim, u osoba sa terapijskom rezistencijom nije zapažena povecana sinteza dopamina. Možemo za sada samo pretpostaviti da je u ovih osoba možda dominantna disfunkcija glutamatnog sustava, odnosno, neuroinflamacija. S druge strane, iako je manje konzistentnih podataka, smanjena dopaminska transmisija u korteksu povezuje se sa deficitom radne memorije i egzekutivnom disfunkcijom. Nadalje, dopaminska transmisija u DLPFC slijedi U krivulju. Pri tome i prevelika, kao i premala dopaminska transmisija u ovom podrucjudovode do ostecenja radne memorije. Stoga se cini da je dinamicka ravnoteža unutar dopaminskog sustava kljucna za normalno funcioniranje. Svi postojeci antipsihotici su blokatori dopaminskih D2 receptora. Za sada u klinickoj primjeni nema lijekova koji bi “ciljali” na glutamatnu i upalnu komponentu. Nadalje, shizofrenija je složen i heterogeni poremecaj, te razliciti pacijenti imaju vjerojatno razlicitu neurobiologiju. Nadamo se da ce buduca istraživanja konacno dati dugo ocekivani odgovor o kakvom se neurobioloskom poremecaju radi kod pojedinog pacijenta, te koji je terapijski pristup najbolji. Ponato je da osobe s prvom epizodom, u pravilu, imaju najbolji odgovor na antipsihotike, a kasnije je taj odgovor sve losiji. Postizanje remisije je izazov, ali je možda jos veci izazov remisiju održavati kroz dugi niz godina. Zato želimo sto prije zapoceti lijecenje s najboljom mogucom terapijom, prije nego se, zbog uznapredovalih promjena tijekom kronicnog procesa, prozor mogucnosti smanji, ili cak zatvori.