The effect of drugs on arousal responses produced by electrical stimulation of the reticular formation of the brain

Thresholds for behavioural and EEG arousal produced both by electrical stimulation of the reticular formation and by afferent (auditory) stimulation have been determined in encephale isole cat preparations and three different sites of action are postulated.

Abstract

Thresholds for behavioural and EEG arousal produced both by electrical stimulation of the reticular formation and by afferent (auditory) stimulation have been determined in encéphale isolé cat preparations. The effect of graded doses of pentobarbitone, chlorpromazine, atropine, hyoscine, physostigmine, amphetamine and d-lysergic acid diethylamide (LSD 25) on these thresholds were studied. Pentobarbitone, in doses considerably smaller than the anaesthetic dose, blocked arousal responses completely, but chlorpromazine, even in large doses, caused only a slight rise in the thresholds for direct stimulation of the reticular formation. It blocked arousal produced by afferent stimulation. Atropine, hyoscine and physostigmine produced a marked divergence between behavioural and EEG thresholds; atropine caused a rise in the EEG threshold and physostigmine a fall, whilst the behavioural threshold remained unchanged. The effects of hyoscine were similar to those of atropine except that it caused a slight rise in the threshold for behavioural arousal, consistent with a slight sedative effect. Amphetamine caused the thresholds to fall until a dose was reached at which the preparation was fully alert, both behaviourally and in terms of the EEG activity. LSD 25 had no effect on the arousal threshold for stimulation of the reticular formation but produced a marked lowering of the threshold for arousal to afferent (auditory) stimulation. The relation between these findings and the results of previous investigations is discussed, together with the possible sites of action of the drugs studied. Three different sites of action are postulated: (a) a direct action on the reticular activating system (pentobarbitone and amphetamine) ; (b) an action at the brain stem level but related to afferent collaterals entering the reticular formation (chlorpromazine and LSD 25), and (c) an action not directly related to the reticular formation of the brain stem but possibly to diffuse thalamocortical projections (atropine and physostigmine). Les seuils d'excitabilité pour le déclenchement d'une réaction d'éveil par stimulation électrique de la formation réticulaire du tronc cérébral et par des stimuli afférents (auditifs), telle qu'elle se manifeste dans le comportement de l'animal et dans l'EEG, ont été déterminés chez des chats avec encéphale isolé. Les effets de doses graduées de pentobarbitone, chlorpromazine, atropine, hyoscine, physostigmine, amphétamine et du diéthylamide de l'acide lysergique (LSD 25) sur ces seuils d'excitabilité ont été étudiés. Des doses subnarcotiques de pentobarbitone ont produit un bloquage complet des réactions d'éveil. La chlorpromazine d'autre part même à des doses considérables n'a élevé le seuil d'excitabilité pour la stimulation électrique de la formation réticulée que d'une façon légère, tandis que les réactions d'éveil par des stimuli afférents sensoriels ont été bloqués par cette substance. Les réactions d'éveil déterminées sur la base du comportement de l'animal et celles déterminées sur la base des réactions électroencéphalographiques ont montré une divergence marquée de leurs seuils d'excitabilité respectifs sous l'influence de l'atropine, de l'hyoscine et de la physostigmine. L'atropine a produit une élévation du seuil de la réaction d'éveil dans l'EEG et la physostigmine a produit un abaissement de ce seuil, tandis que les seuils de la réaction d'éveil basés sur le comportement n'ont accusé aucun changement. L'effet de l'hyoscine a été semblable à celui de l'atropine. L'amphétamine a produit un abaissement des seuils de la réaction d'éveil augmentant avec la dose jusqu'à un point où un état de vigilance complète a été obtenu aussi bien dans le comportement que dans le tracé électroencéphalographique. Le diéxylamide de l'acide lysergique n'a exercé aucun effet sur les seuils des réactions d'éveil produit par stimulation de la formation réticulée, mais a produit une diminution marquée du seuil de la réaction d'éveil produite par des stimuli afférents sensoriels. Pour expliquer les effets des substances étudiées trois différents lieux d'action doivent être considérés: (a) une action directe sur le système activateur de la formation réticulée du tronc cérébral (pentobarbitone et amphétamine); (b) un effet au niveau du tronc cérébral sur les collatérales des systèmes afférents au lieu de leur entrée dans la substance réticulée (chlorpromazine et diéthylamide de l'acide lysergique), et finalement (c) une action possible sur les systèmes de projection diffuse thalamo-corticale (atropine et physostigmine). Reizschwellen für Weckreaktionen ausgelöst durch elektrische Reizung der retikulären Formation des Hirnstammes und durch afferente (akustische) Reizung, wie sie sich im Verhalten oder im EEG manifestieren wurden in Katzen mit encéphale isolé bestimmt. Die Wirkung abgestufter Dosen von Pentobarbiton, Chlorpromazin, Atropin, Hyoscin, Physostigmin, Amphetamin und d-Lysergsäure-Diaethylamid (LSD 25) auf diese Reizschwellen wurde untersucht. Pentobarbiton in Dosen, welche viel kleiner waren als die welche notwendig sind Narkose herbeizuführen, verursachte eine komplette Blockierung der Weckreaktionen, während Chlorpromazin, selbst in grossen Dosen, die Reizschwelle für elektrische Reizung der retikulären Formation nur leicht erhöhte, jedoch Weckreaktionen durch afferente sensorische Reize blockierte. Weckreaktionen bestimmt auf Grund des Verhaltens des Versuchstiers und solche bestimmt auf Grund des Elektroenzephalogramms zeigten eine starke Divergenz ihrer respektiven Reizschwellen unter dem Einfluss von Atropin, Hyoscin and Physostigmin. Atropin erzeugte eine Erhöhung der EEG-Weckreizschwelle und Physostigmin eine Erniedrigung derselben, während die Reizschwellen, bestimmt auf Grund des Verhaltens, unverändert blieben. Die Wirkung von Hyoscin war ähnlich derjenigen von Atropin. Amphetamin produzierte eine Erniedrigung der Reizschwellen solange bis eine Dosis erreicht war bei welcher das Tier vollständig wach war sowohl in seiner Verhaltensweise als auch in seinem EEG. LSD 25 hatte keinen Effekt auf die Reizschwelle der Weckreaktion durch elektrische Reizung der Retikulärformation, produzierte jedoch eine markante Erniedrigung der Reizschwelle für afferente, sensorische Reize. Drei verschiedene Angriffsspunkte der Pharmaka werden in Betracht gezogen: (a) direkter Effekt auf das aktivierende retikuläre System (Pentobarbiton und Amphetamin); (b) eine Wirkung im Hirnstammgebiet auf die Kollateralen afferenter Fasersysteme, welche in die Substantia reticularis einmünden (Chlorpromazin und LSD 25), und schliesslich (c) möglicherweise eine Wirkung auf diffuse thalamo-kortikale Projektionssysteme (Atropin und Physostigmin).